Adagrasib（商品名：Krazati）是一种针对KRAS G12C突变的高选择性、不可逆口服小分子抑制剂，代表了“不可成药”靶点KRAS的突破性进展。其作用机制精准锁定KRAS G12C突变蛋白，通过共价结合方式将其锁定在非活性状态，从而阻断下游致癌信号通路，抑制肿瘤细胞增殖与存活。
一、核心作用机制：共价结合，锁定“关闭”状态
靶向突变特异性位点
KRAS G12C突变是指KRAS蛋白第12位的甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）取代。Adagrasib利用这一突变产生的半胱氨酸残基，与其形成共价键，实现不可逆结合。
锁定非活性GDP结合构象
KRAS蛋白在“开启”（GTP结合）和“关闭”（GDP结合）两种状态间切换。Adagrasib特异性地与KRAS G12C蛋白的非活性GDP结合状态结合，阻止其与GTP交换，从而将蛋白“锁死”在失活状态。
阻断下游信号通路
被抑制的KRAS无法激活RAF-MEK-ERK（MAPK）和PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路，导致肿瘤细胞失去生长和存活信号，最终诱导凋亡。
展开剩余67%✅ 优势特点：
高选择性：仅作用于突变型KRAS G12C，对野生型KRAS影响极小，降低脱靶毒性。
口服给药：每日两次600mg，使用便捷，提升患者依从性。
血脑屏障穿透能力强：在脑转移患者中也显示出良好疗效，颅内疾病控制率达82%。
二、临床疗效验证：显著延长无进展生存期
Adagrasib的疗效已在多项临床研究中得到验证：
非小细胞肺癌（NSCLC）
III期KRYSTAL-12试验显示，相较于多西他赛化疗，Adagrasib将中位无进展生存期（PFS）从3.8个月延长至5.5个月，疾病进展风险降低42%。
客观缓解率（ORR）达32%，是化疗组（9%）的3倍以上。
结直肠癌（CRC）
联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型结直肠癌，客观缓解率从单药的19%提升至46%，显著改善治疗效果。
胰腺癌及其他实体瘤
正在探索其在胰腺癌、乳腺癌等KRAS G12C突变肿瘤中的应用潜力，初步数据显示疾病控制率较高。
三、耐药机制与应对策略
尽管Adagrasib疗效显著，但耐药问题仍存在：
耐药机制
继发性KRAS突变：如Y96D、Y96S、R68M等，影响药物结合。
旁路通路激活：如EGFR、MET、PI3K/AKT等信号通路代偿性激活，绕过KRAS抑制。
克服耐药的探索方向
联合治疗：如Adagrasib联合西妥昔单抗（抗EGFR）可有效抑制反馈激活，已在结直肠癌中获批。
新型抑制剂研发：如靶向KRAS“激活态”（ON state）的elironrasib（RMC-6291）正在临床试验中，可能克服现有耐药机制。
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